【科研动态】我院张翔南团队揭示躁狂症药物干预新靶标

双相情感障碍（Bipolar disorder，BD）是一种难治性的精神疾病，患者表现为在躁狂和抑郁两相情感障碍中的切换，严重影响患者及其家庭的生活质量。特别对处于躁狂相的BD患者，目前多使用丙戊酸或碳酸锂等情绪稳定剂进行药物干预，这些药物安全性差、副作用多，一直是临床实践中的痛点。躁狂症的神经病理机制尚不完全清楚，多巴胺假说是该病的主要病理假说。该假说认为，多巴胺能神经元功能亢进与躁狂症的发病密切相关，但直接拮抗多巴胺受体会造成严重的不良反应，因此寻找其他更为安全有效的多巴胺神经调控策略，具有重要的理论和现实意义。

图1. 条件性敲除VTADA上的H2R导致小鼠躁狂样行为

近日，浙江大学药学院、金华研究院的张翔南教授和浙江大学基础医学院胡薇薇教授团队在Cell Reports上发表了题为Deletion of histamine H2 receptor in VTA dopaminergic neurons of mice induces behavior reminiscent of mania的论文。该研究利用脑区及神经元类型特异性基因改造小鼠，发现位于中脑腹测被盖区（VTA）多巴胺能神经元（VTADA）上的组胺H2受体（H2R）介导了小鼠的躁狂样行为。条件性敲除VTADA上的组H2R，可导致小鼠运动量增加、焦虑抑郁情绪降低等躁狂样行为（图1）。课题组进一步发现了H2R通过调控DA神经元GABA受体上膜，稳定其兴奋/抑制平衡，最终减少了躁狂病理条件下DA神经的过度兴奋这一新机制。利用H2R激动剂，可有效干预小鼠的躁狂行为（图2）。该研究进一步完善了躁狂症的多巴胺假说，提出了H2R激动剂是一种潜在的药物干预新策略（图3）。药学院博士生马史佳、基础医学院博士生马倩怡为该文的共同第一作者。该研究受浙江大学启真计划和国家自然科学基金项目资助。

图2. H2R激动剂改善小鼠躁狂样行为

图3. VTA多巴胺能神经元上组胺H2受体参与小鼠躁狂样行为的作用及机制