李丹教授：靶向核受体抗前列腺癌药物的研发现状与展望
李丹
教授，博士生导师，德国洪堡学者，浙江省医药化工专业委员会副主任委员，浙江大学金华研究院转化药学创制中心小分子创新药项目团队核心成员。长期致力于核受体靶向药物的创新设计、高效筛选和机制研究，发现了20余类具有新骨架/新作用机制的新型雄激素受体拮抗剂和一系列抗炎药效强且副作用低的新型非甾体选择性糖皮质激素受体调节剂，所带领的研究小组是2018年至今国际上雄激素受体拮抗剂研究领域最活跃的团队（SciFinder® 数据）。在 ACS Cent Sci，Adv Sci，J Med Chem，Nucleic Acids Res，Brief Bioinf 等知名期刊发表论文90余篇，总他引4000多次，H因子33。研究成果在Nat Rev Drug Discov，Chem Soc Rev，PNAS等著名期刊被多次介绍和正面引用；获授权中国发明专利11项；作为负责人承担科技部重点研发计划项目、浙江省“揭榜挂帅”重大项目、国家自然科学基金重点项目子课题和面上项目等。
靶向核受体抗前列腺癌药物的研发现状与展望
李丹
（浙江大学药学院，浙江 杭州 310058）
前列腺癌是严重威胁全球男性健康的第二大常见癌症。我国癌症中心最新统计数据显示，前列腺癌已成为我国男性发病率和死亡率上升最快的癌症。大量研究表明，前列腺癌的发生与前列腺上皮细胞基因组中因衰老等原因造成的体细胞突变的累积相关，这些基因突变造成了细胞在生长、繁殖、凋亡以及DNA损伤应答等方面的异常。从发生于局部的对雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）敏感的早期前列腺癌到去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），再到转移性前列腺癌，源于获得性耐药或特定前列腺癌细胞固有的特性，疾病通常会逐步进展。具体的机制涉及雄激素受体（androgen receptor，AR）信号通路以及磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、两面神激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导及转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）、Wnt/β联蛋白（β-catenin）等信号通路，TMPRSS2-ERG基因融合、PTEN和RB1基因缺失、TP53基因突变、MYC基因扩增等也较为常见，总体来说极为复杂。其中AR信号通路是与前列腺癌最密切相关的通路，一些非AR信号通路也常与AR的表达和活性相关，在早期前列腺癌治疗中展现出良好疗效的ADT疗法和CRPC阶段的一线药物AR拮抗剂均作用于AR信号通路。ADT疗法主要为减少或去除雄激素，从而降低AR的激活水平。但是在治疗压力下，AR信号通路常发生适应性改变，如AR扩增、组成型激活AR变体等，并可能伴随更高水平的雄激素分泌，被认为是造成疾病进展为CRPC的主要原因。因此，靶向核受体AR的药物，例如AR拮抗剂，成为治疗前列腺癌尤其CRPC的重要药物类型。
AR拮抗剂的应用和发展已历经数十年，从最早的副作用较大的甾体类发展到非甾体类，随后非甾体类从与AR亲和力较弱的第1代发展到能阻碍AR核转位的第2代，在目前以及可预测的未来可占据前列腺癌治疗药物总体量的一半以上。作为抗前列腺癌药物的热点领域，在恩杂鲁胺之后，近年陆续上市了阿帕他胺、达洛鲁胺、瑞维鲁胺等新型AR拮抗剂。此外，靶向AR的proxalutamide，PDMX-1001，TRC-253等十多种候选药物处于Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段。然而，欣欣向荣的背后隐藏着系列问题：我国原研拮抗剂稀缺，用药方案较为滞后，且经济负担重；已上市药物骨架相似度高，作用位点单一，面临持续出现的获得性耐药问题，且缺乏灵活优良的解决方案；与所有其他临床在研药物一样，临床在研拮抗剂在成药性和安全性等方面仍然面临巨大的风险。这与目前我国在前列腺癌治疗药物方面的需求相矛盾。本期专题以靶向核受体的抗前列腺癌药物为主题，立足于国内现状，综述了近年来的市场情况、临床用药方案，以及科学家们对具有新骨架、新机制的新型AR拮抗剂和靶向其他核受体的抗前列腺癌药物的探索研究工作。本文在专题基础上对相关现状和挑战进行概述和分析，为该领域的科研工作者和感兴趣的读者提供参考素材。
01 靶向核受体抗前列腺癌药物将在国内临床药物治疗方案中发挥更大作用
2012年，首个第2代AR拮抗剂恩杂鲁胺在美国获批上市。与第1代AR拮抗剂相比，恩杂鲁胺与AR有更强的结合力，能抑制AR发挥其转录因子功能所必需的核转位，对第1代AR拮抗剂诱导的突变AR也同样有效。自上市以来，销售额逐年攀升，曾多年占据全球药物销售前10榜单。但是到2019年，恩杂鲁胺才获批进入中国市场。实际上，在过去的很多年里，国内医院对前列腺癌的药物治疗方案还主要采用的是早期的内分泌控制药物如促性腺激素释放激素受体拮抗剂/激动剂、抗雄激素生成药物、一些传统的广谱抗肿瘤药物，以及第1代AR拮抗剂。在过去的十多年里，国外临床已陆续出现恩杂鲁胺诱导的获得性耐药，已被证实主要归因于恩杂鲁胺靶向位点的氨基酸残基突变，即AR配体结合口袋的点突变F877L。针对AR F877L有效的达洛鲁胺于2019年在美国获批上市，报道的临床数据显示其疗效优于恩杂鲁胺，目前在国内个别医院有少量使用。这些国外研发的药物因知识产权、前期开发费用、销售报批和代理等原因在中国市场销售价格昂贵，给患者造成较大的经济负担，只能惠及少数患者。而这些药物在中国患者身上使用的疗效以及毒性和副作用等仍需长期的观察和研究，用药方案等也需根据实际情况进行调整、完善和规范。国内原研药物的崛起和该领域药物研究和开发工作的迅速推进将助力于改善当前的情况。而新型AR拮抗剂等靶向核受体的抗前列腺癌药物预计将在国内临床用药方案中发挥更重要的作用。
02 靶向核受体的新型抗前列腺癌药物将呈现更丰富的选择
所有已上市AR拮抗剂均靶向AR的同一位点，即配体结合口袋。而第2代AR拮抗剂当中，除了达洛鲁胺，恩扎鲁胺、阿帕他胺和瑞维鲁胺均为同系衍生物，具有同样的母核结构和类似的整体结构。作用位点的单一和结构的高度相似提示可能的交叉耐药风险，也降低了联合用药的可能性和用药方案的灵活性。具有新机制/新结构的AR拮抗剂被认为是解决该问题的关键策略之一。但是在新药发现研究工作中，传统的基于生物实验的高通量筛选方法往往耗时耗力且收获甚微。近年来，随着计算机技术本身在理论方法和软硬件方面的迅猛发展，计算机辅助药物设计（computer aided drug design，CADD）技术也取得了长足的进步，在靶向核受体的新型抗前列腺癌药物发现方面收获颇丰。对AR上配体结合口袋以及口袋以外其他药物作用位点的研究都取得了较大的进展，尤其针对DNA结合域和针对配体结合域上的激活功能区2（activation function 2，AF2）、结合功能区3（binding function 3，BF3）、二聚体界面口袋（dimer interface pocket，DIP）均有系列具有全新结构的新型AR拮抗剂被报道。同时，因为配体结合域缺失，组成型激活AR变体仍然保留的氨基末端结构域也引起了广泛关注。靶向该结构域的海绵提取物衍生物EPI-7386正进行Ⅰ/Ⅱ期临床研究。因为该结构域为AR结构中的无序区，难以对之进行高精度的虚拟筛选，希望在不远的将来能得到突破。此外，基于AR拮抗剂的蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera， PROTAC）和针对前列腺癌晚期糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）旁路激活耐药的AR/GR双拮抗剂也有系列报道。其中，HP-518（PROTAC）目前处于Ⅰ期临床研究。
除了与前列腺癌发生发展密切相关的核受体AR，肝脏受体同源物-1（liver receptor homolog-1，LRH-1）、鸡卵清蛋白上游启动子转录因子Ⅱ（chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor II，COUP-TFII）、维甲酸受体相关孤儿受体γ（retinoic acid receptor-related orphan receptor γ，RORγ）等核受体也已经被证明是抗前列腺癌药物研发的潜在靶点。靶向这些核受体的药物研究工作正在不断推进，已经有若干活性分子被报道。
可以预见，该领域的蓬勃发展将为临床用药提供更加丰富的选择。在这个过程中，考虑到药物研发的高失败率，仍然需要发掘大量化学结构多样化和作用机制差异化的候选分子。
03 结语
随着人口老龄化程度进一步加深，作为影响男性尤其老年男性健康的重大疾病，前列腺癌的治疗对具有较好疗效以及较低毒性和副作用药物的需求十分迫切，药物治疗方案也亟需进一步丰富和完善。尤其针对CRPC阶段以及围绕AR信号通路，靶向核受体抗前列腺癌药物研究一直是国内外科学家们探索的热点领域。近年来，我国科学家和医药企业在该领域也有高度关注和较大投入，从创新型（新结构/新机制）药物研究到产品开发都取得了很大进展。随着对该领域的持续投入和进一步探索，有望在未来为市场提供系列具有自主知识产权的原研药物，在丰富药物选择的同时，平衡对进口药物的依赖，减轻患者的经济负担，还可能实现对抗现有药物固有的不良副作用和持续出现的耐药等问题。