浙江大学顾臻/俞计成团队Matter：仿生T细胞功能的血小板偶联药物 | Cell Press对话科学家

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2023年5月19日，浙江大学药学院、金华研究院团队在Cell Press细胞出版社期刊Matter上发表了一篇题为“T Cell-Mimicking Platelet-Drug Conjugates”的最新研究。他们开发了一种具有模拟T细胞靶向识别，激活并释放细胞毒素来杀伤肿瘤细胞的工程化血小板，能够实现不依赖免疫激活的细胞治疗。这种策略为开发靶向细胞疗法治疗癌症和其他疾病提供了新的机会。论文第一作者是浙江大学药学院博士后杨银贤，通讯作者为浙江大学顾臻教授和俞计成研究员。

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肿瘤转移是导致癌症治疗失败和多数患者死亡的主要原因，而转移是通过原发肿瘤脱落的循环肿瘤细胞（CTCs）的血源性传播来实现的。在转移扩散过程中，血小板可以被肿瘤细胞招募和激活，并直接与CTCs相互作用，形成血小板-CTCs聚集体，从而促进肿瘤的转移。此外，血小板还参与早期转移灶的形成，能够主动地靶向新生的转移病灶。而肿瘤转移一旦形成，目前传统的治疗方法往往不能有效地对其进行治疗。因此，如何对CTCs进行高效杀伤以抑制肿瘤转移对提升癌症患者的生存率具有重要意义。

近日，浙江大学药学院、金华研究院团队通过将人工合成的颗粒酶B和穿孔素毒性蛋白复合物武装到血小板上，开发了一种具有能够模拟T细胞杀伤功能的血小板偶联药物（Platelet-Drug Conjugates，PDCs），以抑制肿瘤的转移扩散。PDCs利用血小板靶向CTCs和新生转移灶的特性，能够实现颗粒酶B和穿孔素的肿瘤靶向递送和智能激活释放，进而模拟T细胞的杀伤机理来消灭肿瘤细胞（图1）。研究团队在小鼠的黑色素瘤和乳腺癌转移模型上验证了该血小板偶联药物能够有效抑制肿瘤转移的形成，从而延长肿瘤转移模型小鼠的生存期。

图1. 仿生T细胞的血小板偶联药物的构建和作用机制示意图。

PDCs主要由人工合成的颗粒酶B-穿孔素蛋白复合物和血小板组装而成。静脉注射给药后，由于血小板对CTCs的特异性识别，以及肿瘤新生血管和炎性肿瘤微环境对血小板的招募，PDCs能够靶向循环肿瘤细胞和新生肿瘤转移灶。一旦PDCs被肿瘤细胞相关的炎症因子激活（图2），血小板α颗粒内的P-选择素会被转运到血小板表面，其与肿瘤细胞表面的CD44相互作用，能增强血小板与癌细胞的识别和粘附。随后，被激活的PDCs释放血小板微粒（PMPs）及细胞毒性蛋白药物复合物，其中的穿孔素能够协助颗粒酶B进入肿瘤细胞引发凋亡。

图2. PDCs的激活。（A）PDCs激活前后的透射电镜图。（B）PDCs激活前后的免疫荧光图片。（C）PDCs和正常血小板内部颗粒结构的电镜图。

在小鼠4T1乳腺癌转移模型中的研究证实，PDCs能够靶向肿瘤新生转移灶，提高蛋白复合物的靶向递送效率，进而抑制肿瘤转移的生成，有效延长了4T1乳腺癌肿瘤转移模型小鼠的生存期。此外，该团队在B16F10黑色素瘤转移模型小鼠中进一步验证了PDCs的有效性和安全性（图3）。

图3. PDCs靶向转移灶并抑制肿瘤转移。PDCs注射（A）12小时和（B）24小时后在肿瘤转移模型小鼠中的肺部蓄积。（C-D）PDCs延长B16F10转移模型小鼠的生存期，并降低小鼠肺部的转移指数。

该研究开发了一种具有模拟T细胞靶向识别，激活并释放细胞毒素来杀伤肿瘤细胞的工程化血小板，能够实现不依赖免疫激活的细胞治疗。这种策略为开发靶向细胞疗法治疗癌症和其他疾病提供了新的机会。